Dexmedetomidinehydrochloride-injectie

Dexmedetomidinehydrochloride-injectie

Doseringsvorm: injectie
Medicijnklasse: Diverse anxiolytica, sedativa en hypnotica

Medisch beoordeeld door Varixcare.cz. Laatst bijgewerkt op 1 augustus 2021.



Op deze pagina
Uitbreiden

Indicaties en gebruik voor dexmedetomidinehydrochloride-injectie

Intensive Care Sedatie

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is geïndiceerd voor sedatie van aanvankelijk geïntubeerde en mechanisch beademde patiënten tijdens behandeling op een intensive care-omgeving. Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie mag niet langer dan 24 uur worden toegediend via continue infusie.

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is continu toegediend bij mechanisch geventileerde patiënten voorafgaand aan extubatie, tijdens extubatie en post-extubatie. Het is niet nodig om de injectie met dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie vóór extubatie te staken.

Procedurele sedatie


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is geïndiceerd voor sedatie van niet-geïntubeerde patiënten voorafgaand aan en/of tijdens chirurgische en andere procedures.



Dosering en toediening van dexmedetomidinehydrochloride-injectie

Doseringsrichtlijnen

  • Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectiedosering moet individueel worden bepaald en worden getitreerd tot de gewenste klinische respons.
  • Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is niet geïndiceerd voor infusies die langer dan 24 uur duren.
  • Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie moet worden toegediend met behulp van een gecontroleerd infuussysteem.

Doseringsinformatie


Tabel 1: Doseringsinformatie

INDICATIE
DOSERING EN ADMINISTRATIE
Initiatie van Intensive
Zorgeenheid Sedatie
Voor volwassen patiënten:een laadinfusie van één mcg/kg meer dan 10minuten.
Voor volwassen patiënten die worden overgeschakeld van alternatieve sedatieve therapie:een oplaaddosis is mogelijk niet nodig.
Voor patiënten ouder dan 65 jaar:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.5) ].
Voor volwassen patiënten met een verminderde leverfunctie:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.6) , Klinische farmacologie (12.3) ].
Onderhoud van Intensive
Zorgeenheid Sedatie
Voor volwassen patiënten:een onderhoudsinfuus van 0,2 tot 0,7 mcg/kg/uur. De snelheid van de onderhoudsinfusie moet worden aangepast om het gewenste niveau van sedatie te bereiken.
Voor patiënten ouder dan 65 jaar:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.5) ].
Voor volwassen patiënten met een verminderde leverfunctie:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.6) , Klinische farmacologie (12.3) ].
Initiatie van procedure
Sedatie
Voor volwassen patiënten:een laadinfusie van één mcg/kg meer dan 10minuten. Voor minder invasieve procedures zoals oogchirurgie, een oplaadinfuus van 0,5 mcg/kg gegeven over 10minutengeschikt kan zijn.
Voor wakkere fiberoptische intubatie bij volwassen patiënten:een laadinfusie van één mcg/kg meer dan 10minuten.
Voor patiënten ouder dan 65 jaar:een laadinfuus van 0,5 mcg/kg over 10minuten[zien Gebruik bij specifieke populaties (8.5) ].
Voor volwassen patiënten met een verminderde leverfunctie:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.6) , Klinische farmacologie (12.3) ].
Onderhoud van
Procedurele sedatie
Voor volwassen patiënten:de onderhoudsinfusie wordt over het algemeen gestart om:
0,6 mcg/kg/uuren getitreerd om het gewenste klinische effect te bereiken met doses variërend van 0,2 tot 1 mcg/kg/uur. De snelheid van de onderhoudsinfusie moet worden aangepast om het beoogde niveau van sedatie te bereiken.
Voor wakkere fiberoptische intubatie bij volwassen patiënten:een onderhoudsinfuus van 0,7 mcg/kg/uurwordt aanbevolen totdat de endotracheale tube is vastgezet.
Voor patiënten ouder dan 65 jaar:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.5) ].
Voor volwassen patiënten met een verminderde leverfunctie:een dosisverlaging moet worden overwogen [zien Gebruik bij specifieke populaties (8.6) , Klinische farmacologie (12.3) ].

Dosering Aanpassing

Vanwege mogelijke farmacodynamische interacties kan een verlaging van de dosering van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie of andere gelijktijdige anesthetica, sedativa, hypnotica of opioïden nodig zijn bij gelijktijdige toediening [zien Geneesmiddelinteracties (7.1) ].

Doseringsverlagingen moeten mogelijk worden overwogen voor:volwassenpatiënten met leverinsufficiëntie en geriatrische patiënten [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.7) , Gebruik bij specifieke populaties (8.6) , Klinische farmacologie (12.3) ].



Bereiding van oplossing


Bij het hanteren van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie moet altijd een strikte aseptische techniek worden toegepast.

Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring, wanneer de oplossing en de container dit toelaten.

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie, 200 mcg / 50 ml (4 mcg / ml) en 400 mcg / 100 ml (4 mcg / ml).

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie wordt geleverd in glazen containers met een voorgemengde, gebruiksklare dexmedetomidinehydrochloride-oplossing in 0,9% natriumchloride in water. Verdere verdunning van deze preparaten is niet nodig.

Toediening met andere vloeistoffen


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-infusie mag niet gelijktijdig worden toegediend via dezelfde intraveneuze katheter met bloed of plasma omdat de fysieke compatibiliteit niet is vastgesteld.
Het is aangetoond dat dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie onverenigbaar is bij toediening met de volgende geneesmiddelen: amfotericine B, diazepam.
Het is aangetoond dat dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie verenigbaar is bij toediening met de volgende intraveneuze vloeistoffen:

  • 0,9% natriumchloride in water
  • 5% dextrose in water
  • 20% mannitol
  • Ringer-lactaatoplossing
  • 100 mg/ml magnesiumsulfaatoplossing
  • 0,3% kaliumchloride-oplossing

Compatibiliteit met natuurrubber


Compatibiliteitsonderzoeken hebben de mogelijkheid aangetoond van absorptie van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie in sommige soorten natuurlijk rubber. Hoewel dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie wordt gedoseerd om effect te hebben, is het raadzaam om toedieningscomponenten te gebruiken die zijn gemaakt met synthetische of gecoate pakkingen van natuurlijk rubber.

DOSERINGSVORMEN EN KRACHTEN


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is helder en kleurloos en is als volgt verkrijgbaar.

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie
Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie, 200 mcg dexmedetomidine / 50 ml (4 mcg / ml) in een glazen injectieflacon. Klaar voor gebruik.
Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie, 400 mcg dexmedetomidine / 100 ml (4 mcg / ml) in een glazen injectieflacon. Klaar voor gebruik.

Contra-indicaties

Geen.

Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen

Geneesmiddelenadministratie


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie mag alleen worden toegediend door personen die bekwaam zijn in de behandeling van patiënten op de intensive care of in de operatiekamer. Vanwege de bekende farmacologische effecten van dexmedetomidine, moeten patiënten continu worden gecontroleerd terwijl ze dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie krijgen.

Hypotensie, bradycardie en sinusarrest


Klinisch significante episodes van bradycardie en sinusarrest zijn gemeld bij toediening van dexmedetomidine aan jonge, gezonde volwassen vrijwilligers met een hoge vagale tonus of met verschillende toedieningswegen, waaronder snelle intraveneuze toediening of bolustoediening.

Meldingen van hypotensie en bradycardie zijn in verband gebracht met dexmedetomidine-infusie. Sommige van deze gevallen hebben geleid tot dodelijke slachtoffers. Als medisch ingrijpen vereist is, kan de behandeling bestaan ​​uit het verminderen of stoppen van de infusie van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie, het verhogen van de snelheid van intraveneuze vloeistoftoediening, het omhoog brengen van de onderste ledematen en het gebruik van pressormiddelen. Omdat dexmedetomidine de potentie heeft om door vagale stimuli geïnduceerde bradycardie te versterken, moeten clinici bereid zijn om in te grijpen. De intraveneuze toediening van anticholinergica (bijv. glycopyrrolaat, atropine) moet worden overwogen om de vagale tonus te wijzigen. In klinische onderzoeken waren glycopyrrolaat of atropine effectief bij de behandeling van de meeste episodes van door dexmedetomidine geïnduceerde bradycardie. Bij sommige patiënten met significante cardiovasculaire disfunctie waren echter meer geavanceerde reanimatiemaatregelen vereist.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie aan patiënten met een gevorderd hartblok en/of ernstige ventriculaire disfunctie. Omdat dexmedetomidine de activiteit van het sympathische zenuwstelsel vermindert, kan worden verwacht dat hypotensie en/of bradycardie meer uitgesproken zijn bij patiënten met hypovolemie, diabetes mellitus of chronische hypertensie en bij oudere patiënten.

In klinische onderzoeken waarbij andere vasodilatatoren of negatieve chronotrope middelen gelijktijdig werden toegediend met dexmedetomidinehydrochloride in een 0,9% natriumchloride-injectie, werd geen additief farmacodynamisch effect waargenomen. Niettemin is voorzichtigheid geboden wanneer dergelijke middelen gelijktijdig worden toegediend met dexmedetomidinehydrochloride in een 0,9% natriumchloride-injectie.

Voorbijgaande hypertensie


Voorbijgaande hypertensie is voornamelijk waargenomen tijdens de oplaaddosis in samenhang met de initiële perifere vasoconstrictieve effecten van dexmedetomidinehydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectie. Behandeling van voorbijgaande hypertensie was over het algemeen niet nodig, hoewel verlaging van de oplaadinfusiesnelheid wenselijk kan zijn.

Opwindbaarheid


Bij sommige patiënten die dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie kregen, is waargenomen dat ze opgewonden en alert zijn wanneer ze worden gestimuleerd. Dit alleen mag niet worden beschouwd als bewijs van een gebrek aan werkzaamheid bij afwezigheid van andere klinische tekenen en symptomen.

Opname


Intensive Care Sedatie

Bij toediening tot 7 dagen, ongeacht de dosis, ondervonden 12 (5%) dexmedetomidinehydrochloride bij volwassen proefpersonen met 0,9% natriumchloride-injectie ten minste 1 voorval gerelateerd aan ontwenning binnen de eerste 24 uur na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel en 7 (3%) dexmedetomidine hydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectie volwassen proefpersonen ervoeren ten minste 1 gebeurtenis 24 tot 48 uur na het einde van het onderzoeksgeneesmiddel. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid, braken en opwinding.

pregabaline 50 mg capsule

Bij volwassen proefpersonen traden tachycardie en hypertensie op die interventie nodig hadden in de 48 uur na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel met een frequentie van<5%. If tachycardia and/or hypertension occurs after discontinuation of dexmedetomidine hydrochloride in 0.9% sodium chloride injection supportive therapy is indicated.


Procedurele sedatie
Bij volwassen proefpersonen werden geen ontwenningsverschijnselen waargenomen na stopzetting van kortdurende infusies van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie (<6 hours).

Tolerantie en tachyfylaxie

Gebruik van dexmedetomidine langer dan 24 uur is in verband gebracht met tolerantie en tachyfylaxie en een dosisgerelateerde toename van bijwerkingen [zien Bijwerkingen (6.1) ].

Leverfunctiestoornis

Aangezien de klaring van dexmedetomidine afneemt met de ernst van de leverfunctiestoornis, dient dosisverlaging te worden overwogen bij patiënten met een leverfunctiestoornis [zien Dosering en toediening (2.2 , 2.3 )].

Bijwerkingen

De volgende klinisch significante bijwerkingen worden elders in de etikettering beschreven:

• Hypotensie, bradycardie en sinusarrest [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.2) ]

• Voorbijgaande hypertensie [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.3) ]

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische onderzoeken onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel zijn waargenomen niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische onderzoeken met een ander geneesmiddel en komen mogelijk niet overeen met de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

De meest voorkomende tijdens de behandeling optredende bijwerkingen, die optreden bij meer dan 2% van de patiënten op zowel de intensive care als de onderzoeken naar procedurele sedatie, zijn hypotensie, bradycardie en droge mond.

Intensive Care Sedatie

Informatie over bijwerkingen is afgeleid van de continue infusieonderzoeken van dexmedetomidine voor sedatie op de afdeling Intensive Care, waarbij 1.007 volwassen patiënten dexmedetomidinehydrochloride kregen in een 0,9% natriumchloride-injectie. De gemiddelde totale dosis was 7,4 mcg/kg (bereik: 0,8 tot 84,1), de gemiddelde dosis per uur was 0,5 mcg/kg/uur (bereik: 0,1 tot 6,0) en de gemiddelde infusieduur van 15,9 uur (bereik: 0,2 tot 157,2). ). De populatie was tussen 17 en 88 jaar oud, 43% ≧65 jaar, 77% mannelijk en 93% blank. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die optreden met een incidentie van >2% zijn weergegeven in tabel 2. De meest voorkomende bijwerkingen waren hypotensie; bradycardie en droge mond [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.2) ].

Tabel 2: Bijwerkingen met een incidentie> 2% - Sedatiepopulatie volwassenen Intensive Care<24 hours*

Nadelige gebeurtenis

Alle dexmedetomidine-hydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie
(N = 1.007) (%)
Gerandomiseerd
dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie
(N = 798) (%)
Placebo
(N = 400)
(%)
Propofol (N = 188)
(%)

Hypotensie
25%
24%
12%
13%
Hypertensie
12%
13%
19%
4%
Misselijkheid
9%
9%
9%
elf %
Bradycardie
5 %
5 %
3%
0
Atriale fibrillatie
4%
5 %
3%
7%
Pyrexie
4%
4%
4%
4%
Droge mond
4%
3%
1%
1 %
Braken
3%
3%
5%
3%
Hypovolemie
3%
3%
2%
5%
Atelectase
3%
3%
3%
6%
Borstvliesuitstroming
2%
2%
1%
6%
Agitatie
2%
2%
3%
1%
Tachycardie
2%
2%
4%
1%
Bloedarmoede
2%
2%
2%
2%
Hyperthermie
2%
2%
3%
0
Rillingen
2%
2%
3%
2%
hyperglykemie
2%
2%
2%
3%
Hypoxie
2%
2%
2%
3%
Post-procedurele bloeding
2%
2%
3%
4%
Longoedeem
1%
1%
1%
3%
Hypocalciëmie
1%
1%
0
2%
acidose
1%
1%
1%
2%
Urineproductie afgenomen
1%
1%
0
2%
Sinus Tachycardie
1%
1%
1%
2%
Ventriculaire tachycardie
<1%
1%
1%
5%
piepende ademhaling
<1%
1%
0
2%
Oedeem Perifeer
<1%
0
1%
2%

* 26 proefpersonen in de groep die geheel dexmedetomidine hydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie kreeg en 10 proefpersonen in de gerandomiseerde dexmedetomidine hydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectiegroep hadden een blootstelling van meer dan 24 uur.


Informatie over bijwerkingen is ook afgeleid van de placebogecontroleerde, continue infusieonderzoeken van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie voor sedatie in de setting van de chirurgische intensive care, waarbij 387 volwassen patiënten dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie kregen voor minder dan 24 uur. De meest frequent waargenomen tijdens de behandeling optredende bijwerkingen waren hypotensie, hypertensie, misselijkheid, bradycardie, koorts, braken, hypoxie, tachycardie en anemie (zie tabel 3).

Tabel 3: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die optreden bij> 1% van alle met dexmedetomidine behandelde volwassen patiënten in de gerandomiseerde placebo-gecontroleerde continue infusie<24 Hours ICU Sedation Studies

Nadelige gebeurtenis
Gerandomiseerde dexmedetomidine (N = 387)
Placebo (N = 379)
Hypotensie
28%
13%
Hypertensie
16%
18%
Misselijkheid
elf%
9%
Bradycardie
7%
3%
Koorts
5%
4%
Braken
4%
6%
Atriale fibrillatie
4%
3%
Hypoxie
4%
4%
Tachycardie
3%
5%
Bloeding
3%
4%
Bloedarmoede
3%
2%
Droge mond
3%
1%
strengheid
2%
3%
Agitatie
2%
3%
Hyperpyrexie
2%
3%
Pijn
2%
2%
hyperglykemie
2%
2%
acidose
2%
2%
Borstvliesuitstroming
2%
1%
Oligurië
2%
<1%
Dorst
2%
<1%

In een gecontroleerd klinisch onderzoek werd dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie vergeleken met midazolam voor IC-sedatie van meer dan 24 uur bij volwassen patiënten. De belangrijkste tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die zich voordeden bij met dexmedetomidine of midazolam behandelde patiënten in het gerandomiseerde, langdurige sedatieonderzoek op de intensive care-afdeling met actieve comparator, worden weergegeven in tabel 4. Het aantal (%) proefpersonen met een dosisgerelateerde verhoging van de behandelings- opkomende bijwerkingen volgens het voor onderhoud aangepaste doseringsbereik in de dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectiegroep wordt gegeven in Tabel 5.

Tabel 4: Belangrijkste tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die optreden bij met dexmedetomidine of midazolam behandelde volwassen patiënten in het gerandomiseerde, actieve vergelijkende onderzoek naar continue infusie op lange termijn sedatie op de intensive care-afdeling


Nadelige gebeurtenis
Dexmedetomidine (N = 244)
Midazolam (N = 122)
Hypotensie1
56%
56%
Hypotensie waarvoor interventie nodig is
28%
27%
Bradycardie2
42%
19%
Bradycardie waarvoor interventie vereist is
5 %
1 %
Systolische Hypertensie3
28%
42%
Tachycardie4
25%
44%
Tachycardie waarvoor interventie vereist is
10%
10%
Diastolische hypertensie3
12%
vijftien %
Hypertensie3
elf %
vijftien %
Hypertensie waarvoor interventie vereist is&dolk;
19%
30%
Hypokaliëmie
9%
13%
Pyrexie
7%
2%
Agitatie
7%
6%
hyperglykemie
7%
2%
Constipatie
6%
6%
Hypoglykemie
5%
6%
Ademhalingsfalen
5%
3%
Acuut nierfalen
2%
1 %
Acute Respiratory distress Syndrome
2%
1 %
gegeneraliseerd oedeem
2%
6%
Hypomagnesiëmie
1%
7%

&dolk;Omvat elk type hypertensie
1Hypotensie werd in absolute termen gedefinieerd als systolische bloeddruk van<80 mmHg or Diastolic blood pressure of <50 mmHg or in relative terms as ≦30% lower than pre-study drug infusion value
2Bradycardie werd in absolute termen gedefinieerd als:<40 bpm or in relative terms as ≦30% lower than pre-study drug infusion value
3Hypertensie werd in absolute termen gedefinieerd als systolische bloeddruk >180 mmHg of diastolische bloeddruk van >100 mmHg of in relatieve termen als ≧30% hoger dan de infusiewaarde van het geneesmiddel vóór het onderzoek
4Tachycardie werd in absolute termen gedefinieerd als >120 bpm of in relatieve termen als ≧30% hoger dan de infusiewaarde van het geneesmiddel vóór het onderzoek

De volgende bijwerkingen traden op tussen 2 en 5% voor respectievelijk dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie en midazolam: acuut nierfalen (2,5%, 0,8%), acuut respiratoir distress syndroom (2,5%, 0,8%), en respiratoir falen (4,5%, 3,3%).


Tabel 5. Aantal (%) volwassen proefpersonen met een dosisgerelateerde verhoging van de behandeling Opkomende bijwerkingen door onderhoud Aangepast dosisbereik in de dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectiegroep


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie mcg/kg/uur

Nadelige gebeurtenis

≦ 0,7 * (N = 95)

>0,7 tot ≦1,1*(N = 78)

> 1.1 *(N = 71)

Constipatie

6%

5 %

14%

Agitatie

5 %

8%

14%

Ongerustheid

5 %

5 %

9%

Oedeem Perifeer

3%

5 %

7%

Atriale fibrillatie

2%

4%

9%

Ademhalingsfalen

2%

6%

10%

Acute Respiratory distress Syndrome

1 %

3%

9%

* Gemiddelde onderhoudsdosis over de gehele toediening van het onderzoeksgeneesmiddel


Procedurele sedatie
Informatie over bijwerkingen is afgeleid van de twee onderzoeken voor procedurele sedatie [zien Klinische onderzoeken (14.2) ] waarbij 318 volwassen patiënten dexmedetomidinehydrochloride kregen in een 0,9% natriumchloride-injectie. De gemiddelde totale dosis was 1,6 mcg/kg (bereik: 0,5 tot 6,7), de gemiddelde dosis per uur was 1,3 mcg/kg/uur (bereik: 0,3 tot 6,1) en de gemiddelde infusieduur van 1,5 uur (bereik: 0,1 tot 6,2 ). De populatie was tussen 18 en 93 jaar oud, ASA I-IV, 30% ≧65 jaar, 52% mannelijk en 61% blank.

Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die optreden met een incidentie van >2% zijn weergegeven in tabel 6. De meest voorkomende bijwerkingen waren hypotensie, bradycardie en droge mond [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.2) ]. Vooraf gespecificeerde criteria voor de vitale functies die als bijwerkingen moeten worden gemeld, staan ​​in de voetnoten onder de tabel. De afname van de ademhalingsfrequentie en hypoxie was vergelijkbaar tussen dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie- en vergelijkingsgroepen in beide onderzoeken.


Tabel 6: Bijwerkingen met een incidentie> 2% - Procedurele sedatiepopulatie




Nadelige gebeurtenis


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie


(N = 318) (%)


Placebo (N = 113) (%)

Hypotensie1

54%

30%

Ademhalingsdepressie2

37%

32%

Bradycardie3

14%

4%

Hypertensie4

13%

24%

Tachycardie5

5%

17%

Misselijkheid

3%

2%

Droge mond

3%

1%

Hypoxie6

2%

3%

Bradypneu

2%

4%

1Hypotensie werd in absolute en relatieve termen gedefinieerd als systolische bloeddruk van<80 mmHg or ≦30% lower than pre-study drug infusion value, or Diastolic blood pressure of <50 mmHg
2Ademhalingsdepressie werd in absolute en relatieve termen gedefinieerd als ademhalingsfrequentie (RR) 25% afname t.o.v. baseline
3Bradycardie werd in absolute en relatieve termen gedefinieerd als:<40 beats per minute or ≦30% lower than pre-study drug infusion value
4Hypertensie werd in absolute en relatieve termen gedefinieerd als systolische bloeddruk >180 mmHg of ≧30% hoger dan de infusiewaarde vóór het onderzoek of diastolische bloeddruk >100 mmHg
5Tachycardie werd in absolute en relatieve termen gedefinieerd als >120 slagen per minuut of ≧30% hoger dan de infusiewaarde van het geneesmiddel vóór het onderzoek
6Hypoxie werd in absolute en relatieve termen gedefinieerd als SpO2 <90% or 10% decrease from baseline

Postmarketingervaring


De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om op betrouwbare wijze hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan geneesmiddelen vast te stellen.


Hypotensie en bradycardie waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband hielden met het gebruik van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie tijdens het gebruik van het geneesmiddel na goedkeuring.


Tabel 7: Bijwerkingen ervaren tijdens gebruik na goedkeuring van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie


Systeem/orgaanklasse

Voorkeurstermijn

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Bloedarmoede

Hartaandoeningen

Aritmie, atriale fibrillatie, atrioventriculair blok, bradycardie, hartstilstand, hartaandoening, extrasystolen, myocardinfarct, supraventriculaire tachycardie, tachycardie, ventriculaire aritmie, ventriculaire tachycardie

Oogaandoeningen

Fotopsie, visuele beperking

Maagdarmstelselaandoeningen

Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden

Rillingen, hyperpyrexie, pijn, koorts, dorst

Lever- en galaandoeningen

Abnormale leverfunctie, hyperbilirubinemie

onderzoeken

Alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd, bloed alkalische fosfatase verhoogd, bloedureum verhoogd, elektrocardiogram T-golfinversie, gammaglutamyltransferase verhoogd, elektrocardiogram QT verlengd

Metabolisme en voedingsstoornissen

Acidose, hyperkaliëmie, hypoglykemie, hypovolemie, hypernatriëmie

Zenuwstelselaandoeningen

Convulsie, duizeligheid, hoofdpijn, neuralgie, neuritis, spraakstoornis

Psychische stoornissen

Agitatie, verwardheid, delirium, hallucinatie, illusie

Nier- en urinewegaandoeningen

Oligurie, polyurie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Apneu, bronchospasme, dyspneu, hypercapnie, hypoventilatie, hypoxie, pulmonale congestie, respiratoire acidose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Hyperhidrose, jeuk, huiduitslag, utricaria

Chirurgische en medische procedures

lichte anesthesie

Bloedvataandoeningen

Bloeddrukschommeling, bloeding, hypertensie, hypotensie

Geneesmiddelinteracties

Anesthetica, sedativa, hypnotica, opioïden


Gelijktijdige toediening van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie met anesthetica, sedativa, hypnotica en opioïden leidt waarschijnlijk tot een versterking van de effecten. Specifieke onderzoeken hebben deze effecten bevestigd met sevofluraan, isofluraan, propofol, alfentanil en midazolam. Er zijn geen farmacokinetische interacties aangetoond tussen dexmedetomidine en isofluraan, propofol, alfentanil en midazolam. Als gevolg van mogelijke farmacodynamische interacties kan bij gelijktijdige toediening met dexmedetomidine echter een verlaging van de dosering van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie of het gelijktijdige anestheticum, sedativum, hypnoticum of opioïde nodig zijn.

Neuromusculaire blokkers


In één onderzoek met 10 gezonde volwassen vrijwilligers resulteerde toediening van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie gedurende 45 minuten in een plasmaconcentratie van één ng/ml niet in een klinisch betekenisvolle toename van de omvang van de neuromusculaire blokkade geassocieerd met toediening van rocuronium.

GEBRUIK BIJ SPECIFIEKE POPULATIES

Zwangerschap


Zwangerschap Categorie C
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar dexmedetomidinehydrochloride bij gebruik van 0,9% natriumchloride-injectie bij zwangere vrouwen. in eenin vitroplacenta-onderzoek bij de mens, vond overdracht van dexmedetomidine via de placenta plaats. In een onderzoek bij zwangere ratten werd overdracht van dexmedetomidine via de placenta waargenomen wanneer radioactief gelabeld dexmedetomidine subcutaan werd toegediend. Daarom moet foetale blootstelling bij mensen worden verwacht, en dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als de mogelijke voordelen het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigen.
Teratogene effecten werden niet waargenomen bij ratten na subcutane toediening van dexmedetomidine tijdens de foetale organogenese (van dag 5 tot 16 van de dracht) met doses tot 200 mcg/kg (wat overeenkomt met een dosis die ongeveer gelijk is aan de maximaal aanbevolen intraveneuze dosis bij de mens op basis van oppervlak) of bij konijnen na intraveneuze toediening van dexmedetomidine tijdens de foetale organogenese (van dag 6 tot 18 van de dracht) met doses tot 96 mcg/kg (wat overeenkomt met ongeveer de helft van de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis op basis van het plasmaoppervlak onder de tijdcurve vergelijking). Foetale toxiciteit, zoals blijkt uit toegenomen post-implantatieverliezen en verminderde levende jongen, werd echter waargenomen bij ratten bij een subcutane dosis van 200 mcg/kg. De dosis zonder effect bij ratten was 20 mcg/kg (wat neerkomt op een dosis die lager is dan de maximaal aanbevolen intraveneuze dosis bij de mens op basis van een vergelijking van het lichaamsoppervlak). In een ander reproductietoxiciteitsonderzoek waarbij dexmedetomidine subcutaan werd toegediend aan drachtige ratten in een dosis van 8 en 32 mcg/kg (wat een lagere dosis betekent dan de maximaal aanbevolen intraveneuze dosis bij de mens op basis van een vergelijking van het lichaamsoppervlak) vanaf dag 16 van de dracht tot aan het spenen, lager gewicht van de nakomelingen waren geobserveerd. Bovendien, wanneer nakomelingen van de 32 mcg/kg-groep mochten paren, werd verhoogde foetale en embryocidale toxiciteit en vertraagde motorische ontwikkeling waargenomen bij nakomelingen van de tweede generatie.

Bevalling

De veiligheid van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie tijdens de bevalling en bevalling is niet onderzocht.

Moeders die borstvoeding geven


Het is niet bekend of dexmedetomidine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Radioactief gelabeld dexmedetomidine dat subcutaan werd toegediend aan zogende vrouwtjesratten werd uitgescheiden in de melk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden wanneer dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie wordt toegediend aan een zogende vrouw.

Pediatrisch gebruik


De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld voor procedurele of ICU-sedatie bij pediatrische patiënten. Er werden één door een beoordelaar geblindeerd onderzoek bij pediatrische patiënten en twee open-labelonderzoeken bij pasgeborenen uitgevoerd om de werkzaamheid van IC-sedatie te beoordelen. Deze onderzoeken voldeden niet aan hun primaire werkzaamheidseindpunten en de ingediende veiligheidsgegevens waren onvoldoende om het veiligheidsprofiel van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie voor deze patiëntenpopulatie volledig te karakteriseren. Het gebruik van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie voor procedurele sedatie bij pediatrische patiënten is niet geëvalueerd.

Geriatrisch gebruik


Intensive Care Sedatie

In totaal waren 729 patiënten in de klinische onderzoeken 65 jaar en ouder. In totaal waren 200 patiënten 75 jaar en ouder. Bij patiënten ouder dan 65 jaar werd een hogere incidentie van bradycardie en hypotensie waargenomen na toediening van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.2) ]. Daarom kan een dosisverlaging worden overwogen bij patiënten ouder dan 65 jaar [zien Dosering en toediening (2.2, 2.3 ) en Klinische farmacologie (12.3) ].

lijst met soorten extacypillen

Procedurele sedatie

In totaal waren 131 patiënten in de klinische onderzoeken 65 jaar en ouder. In totaal waren 47 patiënten 75 jaar en ouder. Hypotensie trad met een hogere incidentie op bij met dexmedetomidine behandelde patiënten van 65 jaar of ouder (72%) en 75 jaar of ouder (74%) in vergelijking met patiënten<65 years (47%). A reduced loading dose of 0.5 mcg/kg given over 10 minutes is recommended and a reduction in the maintenance infusion should be considered for patients greater than 65 years of age.

Leverfunctiestoornis

Aangezien de klaring van dexmedetomidine afneemt met toenemende ernst van een leverfunctiestoornis, dient dosisverlaging te worden overwogen bij patiënten met een leverfunctiestoornis [zien Dosering en toediening (2.2 , 2.3 ) en Klinische farmacologie (12.3) ].

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Gecontroleerde stof

Dexmedetomidinehydrochloride is geen gereguleerde stof.

Afhankelijkheid


Het afhankelijkheidspotentieel van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is niet onderzocht bij mensen. Aangezien onderzoeken bij knaagdieren en primaten echter hebben aangetoond dat dexmedetomidine een farmacologische werking heeft die vergelijkbaar is met die van clonidine, is het mogelijk dat dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie een clonidine-achtig ontwenningssyndroom kan veroorzaken bij abrupte stopzetting [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.5) ].

Overdosering


De verdraagbaarheid van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie werd onderzocht in één onderzoek waarin gezonde volwassen proefpersonen doses kregen toegediend die gelijk waren aan en hoger waren dan de aanbevolen dosis van 0,2 tot 0,7 mcg/kg/uur. De maximale bloedconcentratie die in dit onderzoek werd bereikt, was ongeveer 13 keer de bovengrens van het therapeutische bereik. De meest opvallende effecten die werden waargenomen bij twee proefpersonen die de hoogste doses bereikten, waren eerstegraads atrioventriculair blok en tweedegraads hartblok. Er werd geen hemodynamisch compromis opgemerkt met het atrioventriculaire blok en het hartblok verdween spontaan binnen één minuut.


Vijf volwassen patiënten kregen een overdosis dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie in de sedatiestudies op de intensive care. Twee van deze patiënten hadden geen symptomen gemeld; één patiënt kreeg een oplaaddosis van 2 mcg/kg gedurende 10 minuten (tweemaal de aanbevolen oplaaddosis) en één patiënt kreeg een onderhoudsinfuus van 0,8 mcg/kg/uur. Twee andere patiënten die gedurende 10 minuten een oplaaddosis van 2 mcg/kg kregen, ondervonden bradycardie en/of hypotensie. Eén patiënt die een oplaadbolusdosis onverdunde dexmedetomidine (19,4 mcg/kg) kreeg, had een hartstilstand waaruit hij met succes werd gereanimeerd.

Beschrijving van de injectie met dexmedetomidinehydrochloride:

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is een steriele, niet-pyrogene, gebruiksklare oplossing die geschikt is voor intraveneuze infusie. Dexmedetomidine hydrochloride, USP is de S-enantiomeer van medetomidine en wordt chemisch beschreven als (+)-4-(S)-[1-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]-1H-imidazol monohydrochloride. Dexmedetomidinehydrochloride, USP heeft een molecuulgewicht van 236,7 en de empirische formule is C13H16N2•HCl en de structuurformule is:


Dexmedetomidinehydrochloride, USP is een wit of bijna wit poeder dat goed oplosbaar is in water en een pKa van 7,1 heeft. De verdelingscoëfficiënt in octanol: water bij pH 7,4 is 2,89.
Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, isotone oplossing met een pH van 4,5 tot 8,0. Elke ml bevat 4,72 mcg dexmedetomidinehydrochloride, USP equivalent aan 4 mcg (0,004 mg) dexmedetomidine en 9 mg natriumchloride in water en is klaar voor gebruik. De oplossing is vrij van conserveringsmiddelen en bevat geen additieven of chemische stabilisatoren.

Dexmedetomidinehydrochloride-injectie - Klinische farmacologie

Werkingsmechanisme


Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is een relatief selectieve alfa2-adrenerge agonist met kalmerende eigenschappen. Alfa2selectiviteit wordt waargenomen bij dieren na langzame intraveneuze infusie van lage en gemiddelde doses (10-300 mcg/kg). Beide alfa1en alfa2activiteit wordt waargenomen na langzame intraveneuze infusie van hoge doses (≧ 1.000 mcg/kg) of bij snelle intraveneuze toediening.

farmacodynamiek


In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers (N = 10) bleven de ademhalingsfrequentie en zuurstofverzadiging binnen de normale grenzen en waren er geen aanwijzingen voor ademhalingsdepressie wanneer dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie werd toegediend via intraveneuze infusie in doses binnen het aanbevolen dosisbereik (0,2-0,7 mcg/kg/uur).

Farmacokinetiek


Na intraveneuze toediening vertoont dexmedetomidine de volgende farmacokinetische parameters: een snelle distributiefase met een distributiehalfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 6 minuten; een terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 2 uur; en steady-state distributievolume (Vss) van ongeveer 118 liter. De klaring wordt geschat op ongeveer 39 l/u. Het gemiddelde lichaamsgewicht geassocieerd met deze schatting van de klaring was 72 kg.

Dexmedetomidine vertoont lineaire farmacokinetiek in het doseringsbereik van 0,2 tot 0,7 mcg/kg/uur bij toediening via intraveneuze infusie gedurende maximaal 24 uur. Tabel 8 toont de belangrijkste farmacokinetische parameters wanneer dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie werd toegediend (na geschikte oplaaddoses) met onderhoudsinfusiesnelheden van 0,17 mcg/kg/uur (doelplasmaconcentratie van 0,3 ng/ml) gedurende 12 en 24 uur , 0,33 mcg/kg/uur (doelplasmaconcentratie van 0,6 ng/ml) gedurende 24 uur en 0,70 mcg/kg/uur (doelplasmaconcentratie van 1,25 ng/ml) gedurende 24 uur.
Tabel 8: Gemiddelde ± SD farmacokinetische parameters





Parameter


Infusie laden (min)/totale infusieduur (uur)


10 min / 12 uur


10 min / 24 uur


10 min / 24 uur

35 min / 24 uur

Dexmedetomidine Doelplasmaconcentratie (ng/ml) en dosis
(mcg/kg/uur)

0,3 / 0,17


0,3 / 0,17


0,6 / 0,33

1,25 / 0,70

t1/2*, uur

1,78 ± 0,30

2,22 ± 0,59

2,23 ± 0,21

2,50 ± 0,61

CL, liter/uur

46,3 ± 8,3

43,1 ± 6,5

35,3 ± 6,8

36,5 ± 7,5

Vss, liter

88,7 ± 22,9

102,4 ± 20,3

93,6 ± 17,0

99,6 ± 17,8

Gem Css#, ng/ml

0,27 ± 0,05

0,27 ± 0,05

0,67 ± 0,10

1,37 ± 0,20

Afkortingen: t1/2= halfwaardetijd, CL = klaring, Vss= distributievolume bij steady-state
* Gepresenteerd als harmonisch gemiddelde en pseudostandaarddeviatie.
# Gemiddelde Css = Gemiddelde steady-state-concentratie van dexmedetomidine. De gemiddelde Css werd berekend op basis van bemonstering na toediening van monsters van 2,5 tot 9 uur voor infusie van 12 uur en bemonstering na toediening van 2,5 tot 18 uur voor infusies van 24 uur.
De oplaaddoses voor elk van de hierboven aangegeven groepen waren respectievelijk 0,5, 0,5, 1 en 2,2 mcg/kg.

De farmacokinetische parameters van dexmedetomidine na dexmedetomidine hydrochloride in 0,9% natriumchloride injectie onderhoudsdoses van 0,2 tot 1,4 mcg/kg/uur gedurende >24 uur waren vergelijkbaar met de farmacokinetische (PK) parameters na dexmedetomidine hydrochloride in 0,9% natriumchloride injectie onderhoudsdosering voor<24 hours in other studies. The values for clearance (CL), volume of distribution (V), and t 1/2waren respectievelijk 39,4 l/uur, 152 l en 2,67 uur.

Verdeling
Het distributievolume bij steady-state (Vss) dexmedetomidine was ongeveer 118 liter. De eiwitbinding van dexmedetomidine werd beoordeeld in het plasma van normale gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen. De gemiddelde eiwitbinding was 94% en was constant over de verschillende geteste plasmaconcentraties. Eiwitbinding was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. De fractie dexmedetomidine die aan plasma-eiwitten werd gebonden, was significant verlaagd bij proefpersonen met leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen.
Het potentieel voor eiwitbindende verdringing van dexmedetomidine door fentanyl, ketorolac, theofylline, digoxine en lidocaïne werd onderzochtin vitroen verwaarloosbare veranderingen in de plasma-eiwitbinding van dexmedetomidine werden waargenomen. Het potentieel voor eiwitbindende verdringing van fenytoïne, warfarine, ibuprofen, propranolol, theofylline en digoxine door dexmedetomidine werd onderzochtin vitroen geen van deze verbindingen bleek significant te worden vervangen door dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie.

Eliminatie

Metabolisme
Dexmedetomidine ondergaat een bijna volledige biotransformatie waarbij zeer weinig onveranderd dexmedetomidine wordt uitgescheiden in de urine en feces. Biotransformatie omvat zowel directe glucuronidering als cytochroom P450-gemedieerd metabolisme. De belangrijkste metabole routes van dexmedetomidine zijn: directe N-glucuronidering tot inactieve metabolieten; alifatische hydroxylering (voornamelijk gemedieerd door CYP2A6 met een ondergeschikte rol van CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 en CYP2C19) van dexmedetomidine om 3-hydroxy-dexmedetomidine, het glucuronide van 3-hydroxydexmedetomidine en 3-carboxy-dexmedetomidine te genereren; en N-methylering van dexmedetomidine om 3-hydroxy N-methyl-dexmedetomidine, 3-carboxy N-methyl-dexmedetomidine en dexmedetomidine N-methyl O-glucuronide te genereren.

uitscheiding
De terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van dexmedetomidine is ongeveer 2 uur en de klaring wordt geschat op ongeveer 39 l/uur. Een massabalansonderzoek toonde aan dat na negen dagen gemiddeld 95% van de radioactiviteit, na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld dexmedetomidine, werd teruggevonden in de urine en 4% in de feces. Er werd geen onveranderd dexmedetomidine in de urine aangetroffen. Ongeveer 85% van de in de urine teruggevonden radioactiviteit werd binnen 24 uur na de infusie uitgescheiden. Fractionering van de in de urine uitgescheiden radioactiviteit toonde aan dat producten van N-glucuronidering ongeveer 34% van de cumulatieve urinaire excretie uitmaakten. Bovendien vertegenwoordigde alifatische hydroxylering van het oorspronkelijke geneesmiddel om 3-hydroxy-dexmedetomidine te vormen, het glucuronide van 3-hydroxy-dexmedetomidine en 3-carbonzuur-dexmedetomidine samen ongeveer 14% van de dosis in de urine. N-methylering van dexmedetomidine om 3-hydroxy N-methyl dexmedetomidine, 3-carboxy N-methyl dexmedetomidine en N-methyl O-glucuronide dexmedetomidine te vormen, was goed voor ongeveer 18% van de dosis in de urine. De N-methylmetaboliet zelf was een kleine circulerende component en werd niet gedetecteerd in de urine. Ongeveer 28% van de metabolieten in de urine is niet geïdentificeerd.

Specifieke populaties

Mannelijke en vrouwelijke patiënten
Er werd geen verschil waargenomen in de farmacokinetiek van dexmedetomidine op grond van geslacht.

geriatrische patiënten
Het farmacokinetische profiel van dexmedetomidine veranderde niet door de leeftijd. Er waren geen verschillen in de farmacokinetiek van dexmedetomidine bij jonge (18-40 jaar), middelbare leeftijd (41-65 jaar) en oudere (>65 jaar) proefpersonen.

Patiënten met leverinsufficiëntie
Bij proefpersonen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A, B of C) waren de klaringswaarden voor dexmedetomidine lager dan bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde klaringswaarden voor patiënten met lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntie waren respectievelijk 74%, 64% en 53% van de waarden die werden waargenomen bij normale gezonde proefpersonen. De gemiddelde klaringen voor vrij geneesmiddel waren respectievelijk 59%, 51% en 32% van die waargenomen bij normale gezonde proefpersonen.
Hoewel dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie wordt gedoseerd om effect te hebben, kan het nodig zijn om dosisverlaging te overwegen bij personen met leverinsufficiëntie [zien Dosering en toediening (2.2) , Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.7) ].

Patiënten met nierinsufficiëntie
Farmacokinetiek van dexmedetomidine (Cmax, Tmax, AUC, t1/2, CL en Vss) waren niet significant verschillend bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring:<30 mL/min) compared to healthy subjects.

Onderzoek naar geneesmiddelinteractie
In vitroonderzoeken:In vitrostudies in humane levermicrosomen hebben geen bewijs aangetoond van door cytochroom P450 gemedieerde geneesmiddelinteracties die waarschijnlijk klinisch relevant zijn.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Carcinogenese
Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren uitgevoerd met dexmedetomidine.

Mutagenese
Dexmedetomidine was niet mutageenin vitro, in ofwel de bacteriële reverse-mutatietest (E colienSalmonella typhimurium) of de voorwaartse mutatietest van zoogdiercellen (muislymfoom). Dexmedetomidine was clastogeen in dein vitromenselijke lymfocyt-chromosoomafwijkingstest met, maar niet zonder, rat S9 metabolische activering. Daarentegen was dexmedetomidine niet clastogeen in dein vitromenselijke lymfocyt-chromosoomafwijkingstest met of zonder menselijke S9-metabolische activering. Hoewel dexmedetomidine clastogeen was in eenin vivomuis micronucleus-test in NMRI-muizen, er was geen bewijs van clastogeniciteit bij CD-1-muizen.

Aantasting van de vruchtbaarheid
De vruchtbaarheid bij mannelijke of vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed na dagelijkse subcutane injecties van dexmedetomidine in doses tot 54 mcg/kg (minder dan de maximaal aanbevolen intraveneuze dosis bij de mens op een mcg/m22basis) toegediend vanaf 10 weken voorafgaand aan het paren bij mannen, en 3 weken voorafgaand aan het paren en tijdens het paren bij vrouwen.

Diertoxicologie en/of farmacologie

Er waren geen verschillen in de door adrenocorticotroop hormoon (ACTH) gestimuleerde cortisolrespons bij honden na een enkele dosis dexmedetomidine in vergelijking met zoutoplossingcontrole. Echter, na continue subcutane infusies van dexmedetomidine van 3 mcg/kg/uur en 10 mcg/kg/uur gedurende één week bij honden (blootstellingen worden geschat binnen het klinische bereik), was de ACTH-gestimuleerde cortisolrespons verminderd met ongeveer 27%. en 40%, vergeleken met met zoutoplossing behandelde controledieren, wat wijst op een dosisafhankelijke bijniersuppressie.

Klinische studies


De veiligheid en werkzaamheid van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is geëvalueerd in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter klinische onderzoeken bij 1.185 volwassen patiënten.

Intensive Care Sedatie

Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter klinische onderzoeken met parallelle groepen omvatten 754 volwassen patiënten die werden behandeld op een chirurgische intensive care-afdeling. Alle patiënten werden aanvankelijk geïntubeerd en kregen mechanische beademing. Deze onderzoeken evalueerden de sedatieve eigenschappen van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie door de hoeveelheid noodmedicatie (midazolam in de ene studie en propofol in de tweede) te vergelijken die nodig is om een ​​gespecificeerd niveau van sedatie te bereiken (met behulp van de gestandaardiseerde Ramsay Sedatieschaal) tussen dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie en placebo vanaf het begin van de behandeling tot extubatie of tot een totale behandelingsduur van 24 uur. De Ramsay-niveau van sedatieschaal wordt weergegeven in tabel 9.



Tabel 9: Ramsay-niveau van sedatieschaal

Klinische score Niveau van bereikte sedatie
6 In slaap, geen reactie
5 In slaap, trage reactie op lichte glabellaire tik of luide auditieve stimulus
4 In slaap, maar met een stevige reactie op een lichte glabellaire tik of luide auditieve stimulus
3 Patiënt reageert op commando's
2 Patiënt coöperatief, georiënteerd en rustig
1 Patiënt angstig, geagiteerd of rusteloos

In de eerste studie werden 175 volwassen patiënten gerandomiseerd om placebo te krijgen en 178 om dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie te krijgen via intraveneuze infusie in een dosis van 0,4 mcg/kg/uur (met toegestane aanpassing tussen 0,2 en 0,7 mcg/kg/uur). uur) na een initiële oplaadinfusie van één mcg/kg intraveneus gedurende 10 minuten. De infusiesnelheid van het onderzoeksgeneesmiddel werd aangepast om een ​​Ramsay-sedatiescore van ≧3 te behouden. Patiënten mochten zo nodig rescue-midazolam krijgen om de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel te vergroten. Bovendien werd indien nodig morfinesulfaat toegediend voor pijn. De primaire uitkomstmaat voor deze studie was de totale hoeveelheid noodmedicatie (midazolam) die nodig was om de gespecificeerde sedatie tijdens intubatie te handhaven. Patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo kregen significant meer midazolam dan patiënten die waren gerandomiseerd naar dexmedetomidinehydrochloride in een 0,9% natriumchloride-injectie (zie tabel 10).

Een tweede prospectieve primaire analyse beoordeelde de sedatieve effecten van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie door het percentage patiënten te vergelijken dat een Ramsay-sedatiescore van ≧ 3 bereikte tijdens intubatie zonder het gebruik van aanvullende noodmedicatie. Een significant groter percentage patiënten in de dexmedetomidinehydrochloridegroep behield een Ramsay-sedatiescore van ≧ 3 zonder een midazolam-rescue te krijgen in vergelijking met de placebogroep (zie tabel 10).

Tabel 10: Gebruik van midazolam als reddingsmedicatie tijdens intubatie (ITT) Studie één


Placebo
(N = 175)
Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie (N = 178)
p-waarde
Gemiddelde totale dosis (mg) midazolam
Standaardafwijking

19 mg
53 mg

5 mg
19 mg

0,0011 *
Gecategoriseerd gebruik van midazolam
0 mg
43 (25%)
108 (61%)
<0.001**
0-4 mg
34 (19%)
36 (20%)

>4 mg
98 (56%)
34 (19%)

ITT-populatie (intent-to-treat) omvat alle gerandomiseerde patiënten.

* ANOVA-model met behandelcentrum.

** Chi-kwadraat.

Een prospectieve secundaire analyse beoordeelde de dosis morfinesulfaat die werd toegediend aan patiënten in het dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie- en placebogroepen. Gemiddeld ontving dexmedetomidinehydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectiebehandelde patiënten minder morfinesulfaat voor pijn dan met placebo behandelde patiënten (0,47 versus 0,83 mg/u). Bovendien kreeg 44% (79 van de 178 patiënten) dexmedetomidinehydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectiepatiënten geen morfinesulfaat tegen pijn versus 19% (33 van de 175 patiënten) in de placebogroep.

In een tweede onderzoek werden 198 volwassen patiënten gerandomiseerd om placebo te krijgen en 203 om dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie te krijgen via intraveneuze infusie in een dosis van 0,4 mcg/kg/uur (met toegestane aanpassing tussen 0,2 en 0,7 mcg/kg/uur). uur) na een initiële oplaadinfusie van één mcg/kg intraveneus gedurende 10 minuten. De infusie van het onderzoeksgeneesmiddel werd aangepast om een ​​Ramsay-sedatiescore van ≧3 te behouden. Patiënten mochten zo nodig rescue-propofol krijgen om de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel te vergroten. Bovendien werd morfinesulfaat toegediend als dat nodig was voor pijn. De primaire uitkomstmaat voor deze studie was de totale hoeveelheid noodmedicatie (propofol) die nodig was om de gespecificeerde sedatie tijdens intubatie te handhaven.

Patiënten gerandomiseerd naar placebo kregen significant meer propofol dan patiënten gerandomiseerd naar dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie (zie tabel 11).

Een significant groter percentage patiënten in de dexmedetomidinehydrochloride in de groep met 0,9% natriumchloride-injectie in vergelijking met de placebogroep behield een Ramsay-sedatiescore van ≧ 3 zonder enige propofol-rescue te krijgen (zie tabel 11).

Tabel 11: Gebruik van Propofol als reddingsmedicatie tijdens intubatie (ITT) Onderzoek twee



Placebo
(N = 198)
Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie
(N = 203)
p-waarde
Gemiddelde totale dosis (mg) propofol
Standaardafwijking

513 mg
782 mg

72 mg
249 mg
<0.0001*
Gecategoriseerd gebruik van Propofol
0 mg
47 (24%)
122 (60%)
<0.001**
0-50 mg
30 (15%)
43 (21%)

>50 mg
121 (61%)
38 (19%)

* ANOVA-model met behandelstoel

maximale dosis difenhydramine

** Chi-kwadraat

Een prospectieve secundaire analyse beoordeelde de dosis morfinesulfaat die werd toegediend aan patiënten in het dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie- en placebogroepen. Gemiddeld ontving dexmedetomidinehydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectiebehandelde patiënten minder morfinesulfaat voor pijn dan met placebo behandelde patiënten (0,43 versus 0,89 mg/u). Bovendien kreeg 41% (83 van de 203 patiënten) dexmedetomidinehydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectiepatiënten geen morfinesulfaat tegen pijn versus 15% (30 van de 198 patiënten) in de placebogroep.

In een gecontroleerd klinisch onderzoek werd dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie vergeleken met midazolam voor IC-sedatie van meer dan 24 uur. Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie bleek niet superieur te zijn aan midazolam voor het primaire werkzaamheidseindpunt, het percentage tijd dat patiënten voldoende gesedeerd waren (81% versus 81%). Bovendien was toediening van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie langer dan 24 uur geassocieerd met tolerantie, tachyfylaxie en een dosisgerelateerde toename van bijwerkingen [zien Bijwerkingen (6.1) ].

Procedurele sedatie

De veiligheid en werkzaamheid van dexmedetomidinehydrochloride bij 0,9% natriumchloride-injectie voor sedatie van niet-geïntubeerde patiënten voorafgaand aan en/of tijdens chirurgische en andere procedures werden geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter klinische onderzoeken. Studie 1 evalueerde de sedatieve eigenschappen van dexmedetomidine bij patiënten die een verscheidenheid aan electieve operaties/procedures onder gecontroleerde anesthesiebehandeling ondergingen. Studie 2 evalueerde dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie bij patiënten die wakkere fiberoptische intubatie ondergingen voorafgaand aan een chirurgische of diagnostische procedure.

In onderzoek 1 werden de sedatieve eigenschappen van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie geëvalueerd door het percentage patiënten te vergelijken dat geen rescue-midazolam nodig had om een ​​gespecificeerd sedatieniveau te bereiken met behulp van de gestandaardiseerde Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale (zie tabel 12) .

Tabel 12: Beoordeling door waarnemer van alertheid/sedatie

Beoordelingscategorieën

Ontvankelijkheid

Toespraak

Gezichtsuitdrukking

Ogen

Samengestelde score

Reageert gemakkelijk op de naam die op normale toon wordt uitgesproken

normaal

normaal

Helder, geen ptosis

5 (waarschuwing)

Lethargische reactie op naam die op normale toon wordt uitgesproken

Milde vertraging of verdikking

Milde ontspanning

Geglazuurde of milde ptosis (minder dan de helft van het oog)

4

Reageert alleen nadat de naam luid en/of herhaaldelijk wordt genoemd

is gabapentine een gereguleerde stof?

Slurring of prominente vertraging

Duidelijke ontspanning (slappe kaak)

Geglazuurde en gemarkeerde ptosis (half oog of meer)

3

Reageert alleen na zacht porren of schudden

Weinig herkenbare woorden

-

-

2

Reageert niet op licht porren of schudden

-

-

-

1 (diepe slaap)

De patiënten werden gerandomiseerd om een ​​oplaadinfuus te krijgen van ofwel dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie 1 mcg/kg, dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie 0,5 mcg/kg, of placebo (normale zoutoplossing) gegeven gedurende 10 minuten en gevolgd door een onderhoudsinfusie begon met 0,6 mcg/kg/uur. De onderhoudsinfusie van het onderzoeksgeneesmiddel kan worden getitreerd van 0,2 mcg/kg/uur tot 1 mcg/kg/uur om de beoogde sedatiescore te bereiken (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≦4). Patiënten mochten zo nodig rescue-midazolam krijgen om een ​​Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≦4 te bereiken en/of te behouden. Nadat het gewenste niveau van sedatie was bereikt, werd een lokaal of regionaal anesthesieblok uitgevoerd. Demografische kenmerken waren vergelijkbaar tussen dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie- en vergelijkingsgroepen. Werkzaamheidsresultaten toonden aan dat dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie effectiever was dan de vergelijkingsgroep bij gebruik voor het kalmeren van niet-geïntubeerde patiënten die gecontroleerde anesthesiezorg nodig hadden tijdens chirurgische en andere procedures (zie tabel 13).

In onderzoek 2 werden de sedatieve eigenschappen van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie geëvalueerd door het percentage patiënten te vergelijken dat rescue-midazolam nodig had om een ​​gespecificeerd sedatieniveau te bereiken of te behouden met behulp van de Ramsay Sedation Scale-score ≧2 (zie Tabel 9). Patiënten werden gerandomiseerd om een ​​oplaadinfuus te krijgen van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie 1 mcg/kg of placebo (normale zoutoplossing) gegeven gedurende 10 minuten en gevolgd door een vaste onderhoudsinfusie van 0,7 mcg/kg/uur. Nadat het gewenste niveau van sedatie was bereikt, trad topicalisatie van de luchtwegen op. Patiënten mochten zo nodig rescue-midazolam krijgen om een ​​Ramsay-sedatieschaal ≧ 2 te bereiken en/of te behouden. Demografische kenmerken waren vergelijkbaar tussen dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie- en vergelijkingsgroepen. Zie tabel 13 voor werkzaamheidsresultaten.

Tabel 13: Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van onderzoeken naar procedurele sedatie















Studie










Infusiebehandelingsarm laden










Aantal ingeschreven patiëntentot








% waarvoor geen midazolam-redding nodig is








VertrouwenBInterval op het verschil versus placebo




Gemiddelde (SD) totale dosis (mg) benodigd reddingsmidazolam






VertrouwenBIntervallen van de gemiddelde reddingsdosis


Studie1


Dexmedetomidine 0,5 mcg/kg


134


40


37 (27, 48)


1.4 (1.7)


-2,7 (-3,4, -2,0)


Dexmedetomidine 1 mcg/kg


129


54


51 (40, 62)


0,9 (1,5)


-3,1 (-3,8, -2,5)


Placebo


63


3


-


4.1 (3.0)


-


Studie2


Dexmedetomidine 1 mcg/kg


55


53


39 (20, 57)


1.1 (1.5)


-1,8 (-2,7, -0,9)


Placebo


vijftig


14


-


2,9 (3,0)


-

totGebaseerd op ITT-populatie gedefinieerd als alle gerandomiseerde en behandelde patiënten

BNormale benadering van de binomiaal met continuïteitscorrectie

Hoe geleverd/opslag en behandeling



Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is een heldere, kleurloze, steriele, niet-pyrogene gebruiksklare oplossing die geschikt is voor intraveneuze infusie en verkrijgbaar is als 200 mcg/50 ml (4 mcg/ml) en 400 mcg/100 ml (4 mcg/ml ) in respectievelijk 50 ml en 100 ml heldere glazen injectieflacons. De sterkte is gebaseerd op de dexmedetomidinebase. Containers zijn alleen bedoeld voor een enkele dosis. Gooi het ongebruikte deel weg.



NDC nr.


container


Maat




Pakketfactor:


66794-234-44


Injectieflacon voor eenmalig gebruik


50 ml


20 flesjes per doos


66794-235-41


Injectieflacon voor eenmalig gebruik


100 ml


10 flesjes per doos

Bewaren bij 20° tot 25°C (68° tot 77°F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur).

ibuprofen dosering 800 mg

Informatie over patiëntbegeleiding

Dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie is geïndiceerd voor kortdurende intraveneuze sedatie. De dosering moet individueel worden bepaald en worden getitreerd tot het gewenste klinische effect. Bloeddruk, hartslag en zuurstofniveaus zullen zowel continu worden gecontroleerd tijdens de infusie van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie als als klinisch aangewezen na stopzetting.

  • Wanneer dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie langer dan 6 uur wordt toegediend, moeten patiënten worden geïnformeerd dat ze nervositeit, opwinding en hoofdpijn moeten melden die tot 48 uur kunnen optreden.
  • Bovendien moeten patiënten worden geïnformeerd om symptomen te melden die kunnen optreden binnen 48 uur na toediening van dexmedetomidinehydrochloride in 0,9% natriumchloride-injectie, zoals: zwakte, verwardheid, overmatig zweten, gewichtsverlies, buikpijn, verlangen naar zout, diarree, constipatie, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd.

Gefabriceerd voor

Piramal Critical Care

Bethlehem, PA 18017, VS

Product van India

Uitgegeven 04/2021

PAKKETLABEL. BELANGRIJKSTE DISPLAYPANEEL

Dexmedetomidine HCl in 0,9% natriumchloride-injectie
200 mcg/50 ml (4 mcg/ml)

Dexmedetomidine HCl in 0,9% natriumchloride-injectie
400 mcg/100 ml (4 mcg/ml)

DEXMEDETOMIDINEHYDROCHLORIDE
Dexmedetomidinehydrochloride-injectie
Productinformatie
product type MENSELIJK VOORSCHRIFT DRUG-ETIKET Artikelcode (Bron) NDC: 66794-234
Route van toediening INTRAVENEUS DEA-schema
Actief ingrediënt/actieve groep
Naam ingrediënt: Basis van kracht Kracht
DEXMEDETOMIDINEHYDROCHLORIDE (DEXMEDETOMIDINE) DEXMEDETOMIDINE 4 en in 1 ml
inactieve ingredienten
Naam ingrediënt: Kracht
NATRIUMCHLORIDE 9 mg in 1 ml
WATER
verpakking
# Artikelcode Pakketbeschrijving:
1 NDC: 66794-234-44 20 FLESJE in 1 DOOS
1 NDC: 66794-234-02 50 ml in 1 FLESJE
Marketinginformatie
Marketingcategorie Aanvraagnummer of monografiecitaat Startdatum marketing Einddatum marketing
JIJ ANDA209307 01/04/2021
DEXMEDETOMIDINEHYDROCHLORIDE
Dexmedetomidinehydrochloride-injectie
Productinformatie
product type MENSELIJK VOORSCHRIFT DRUG-ETIKET Artikelcode (Bron) NDC: 66794-235
Route van toediening INTRAVENEUS DEA-schema
Actief ingrediënt/actieve groep
Naam ingrediënt: Basis van kracht Kracht
DEXMEDETOMIDINEHYDROCHLORIDE (DEXMEDETOMIDINE) DEXMEDETOMIDINE 4 en in 1 ml
inactieve ingredienten
Naam ingrediënt: Kracht
NATRIUMCHLORIDE 9 mg in 1 ml
WATER
verpakking
# Artikelcode Pakketbeschrijving:
1 NDC: 66794-235-41 10 FLESJES in 1 DOOS
1 NDC: 66794-235-02 100 ml in 1 FLESJE
Marketinginformatie
Marketingcategorie Aanvraagnummer of monografiecitaat Startdatum marketing Einddatum marketing
JIJ ANDA209307 01/04/2021
Labeler -Piramal Critical Care Inc (805600439)
Vestiging
Naam Adres ID/FEI Activiteiten
KLIER PHARMA LIMITED 918601238 analyse (66794-234, 66794-235), fabricage (66794-234, 66794-235), verpakking (66794-234, 66794-235)
Piramal Critical Care Inc

Medische disclaimer